关于病毒免疫,医学病毒学专家侯云德提出四大策略

　　11月1日消息，2018世界生命科学大会近日在北京国家会议中心举行，在闭幕式时，中国工程院副院长，中国疾控中心病毒病所所长、医学病毒学专家、中国工程院院士、2017年度国家最高科学技术奖获得者发表演讲，介绍了“病毒感染与免疫的特点以及今后的免疫策略”，他表示：“病毒感染和免疫的特点包括：病毒通过细胞已有的蛋白质作为它的受体相结合，蛋白质相结合与受体胚基配合进入细胞里面去，进去以后病毒出来造成感染;病毒感染与病原体相关分子模式和病原体相关模式识别受体，它机体对病毒感染的第一道防线就是先天性免疫系统，病毒在病毒感染细胞内进行繁殖和复制，首先要克服先天性免疫的防御机制，他是怎么样来识别细胞和进入细胞，这有一个病原体相关分子模式和相关模式识别的受体是先天性免疫系统的关键成分;慢性持续性病毒感染与病毒基因的整合，病毒感染可以表现为慢性持续性感染，慢性病毒感染可以会持续感染甚至持续终生都有;病毒感染与自家免疫性疾病的关系，病毒感染与自家免疫性疾病是有密切关系的;原有的病毒在不断的变异，而新的病毒也在不断的产生。”

　　此外，对于病毒的免疫策略，侯云德表示：“第一要控制急性病毒病，要早期诊断、早期治疗，极为重要。第二，长期使用药物，肯定会出现抗药性，这是不可避免的，但是也不能忽视这一点。第三，对慢性病毒来讲，一定要清除受感染的细胞，因此免疫治疗就显得十分必要。第四，对某些病毒病的重症病例来说，治疗由于先天性免疫的过度反应，治疗细胞因子潮是必要的。”

　　以下是侯云德的演讲实录：

　　各位专家、女士们、先生们，今天我非常荣幸在讲台上介绍我的一些工作。我今天向大家介绍的是病毒感染与免疫的特点以及今后的免疫策略。本人搞病毒已经很多年了，实际上是我的一些体会给大家做一个交流。

　　首先我本人很多年是做病毒的，病毒是什么，我们知道病毒1892年Ivanovsky发现非细菌病原体的感染烟草，从2014年开始病毒的定义是一种最为简单的生物系统，是一个神经表率，我本人同意这种讲法，病毒是一个最为简单的生物系统。我同意这么一个讲法，看一下病毒的大小，红细胞、大肠杆菌，这个地方还有一个poliovirus，就30个纳米那么大，然后下面NS2，这个噬菌体是比较大的，这个地方是天花的病毒，这是更大了，红细胞、大肠杆菌有大有小。

　　我们看病毒有DNA病毒和RNA病毒，有带薄膜有没带薄膜的。病毒学的历史简单提一下，早在公元前1400年，第一次有关于病毒感染的研究，一直到最近HN9禽流感、中东呼吸道综合症等等，还不断的有新的病毒在产生。

　　这个是在公元前3000年就有记载，埃及一个天花患者的木乃伊，他过去得过天花。这张图是埃及的古文一块石碑上，公元1580-1350年，他的右腿是小儿麻痹症引起的麻痹的后遗症，大家可以看到非常清楚，看看这个人他的腿是非常典型的一个症状。这是公元前1500年记载的。

　　这个是病毒的基因组，可以使人眼花缭乱，各式各样的基因组，各式各样的形状都有。

　　病毒它的感染的颗粒有核算、有蛋白、有薄膜或者没有薄膜，可以在细胞内可以在细胞外。我们讲病毒virus和病毒体是有区别的，关键薄膜非常重要，病毒要干扰首先要接触到人，这些才能释放出来。他的病毒的蛋白质是病毒本身的。关于病毒的蛋白也有几种，一种是结构蛋白是病毒本身的蛋白质，还有一个non-structural，病毒的结构蛋白，包括它有一个转入酶，还有蛋白酶，还有整合酶，有的病毒整到人的染色体里面去要整合，整合酶体。

　　如何界定这个病毒的蛋白?大家都知道，KSHV的一个病毒。病毒要么是RNA，要么DNA，它不会含有两种既有DNA又有RNA，病毒不能的。如果一个生命体既有RNA又有DNA，至少是一个实体，病毒要么是RNA，要么是DNA，如果两个都有的话，那是更高级别的生物。但是RNA并对有两种，一种有薄膜，一种没有薄膜。

　　DNA病毒有双链基因病毒和单链基因病毒，主要是双链的，比如痘病毒科、虹彩病毒科等等。这张图虽然老了点，但是好看一点它把dsDNA画上去了病毒整个的结构在图上表现出来。

　　Baltimore是美国的一个有名的病毒学家，他做了一个分类，他根据病毒的合成方法分为七类，我在这里不详细讲了，他本身是一个很大的科学家。

　　下面讲讲医学病毒发展史上的一些重要进展。我们知道在1798年，Jenner，1885年Pasteur他接种痘苗治疗天花，后来又研制狂犬疫苗，在1798年就开始了。其实在医学历史上疫苗非常非常重要，它是预防病毒病最最有效、最便宜、最廉价的方式，而且是最有效的方式。这些历史我就不讲了，我们国内的一些专家的贡献我简单说一下。

　　1951年我们老前辈朱既明教授发现流感病毒非特异性β血凝抑制素，过去没有α、β，原来叫α，他叫β，这是当时发现的，是中国科学家在1951年，朱既明是我的老师，他也是国内的病毒学家。我本人在副反应较低的重组干扰素α1b做过研究，这是我本人搞的。郭元吉发现了猪的病体的肝病毒，这是我们中国人发现的。袁国荣发现了禽流感病毒HSND感染人的病毒，袁国荣和钟南山SARS有最早的描述。中国的李兰娟、舒跃龙发现H7NA对人的感染要比HSN1大一百倍。

　　下面我提一下病毒感染与免疫的特点。病毒感染与免疫的特点非常非常重要，病毒仅仅只能在活细胞内，细胞在进行新陈代谢，在细胞之内进行复制繁殖，这一点决定了病毒好多的特性都是由于这一点儿来的。病毒是怎么进入到感染细胞里面去的?病毒通过细胞已有的蛋白质作为它的受体相结合了，蛋白质相结合与受体胚基配合进入细胞里面去，进去以后病毒出来造成感染。

　　讲病毒受体，实际上受体非常复杂的，可以看出来第一个是B病毒二型受体，好像是一个分子，HID这个病毒除了CD4以外，CDR5、CXCR4在这里面都起作用，比较复杂的。丙型肝炎的受体也比较复杂，不同的病毒通过不同受体的方式进到细胞里面去。这个Ebola就是这么进去的，看起来是很复杂的。

　　下面讲一下甲型肝炎的特异性，主要是西班牙人的后裔，1990-2005年的一个结构。关于这个乙型肝炎，亚洲的黑人比较敏感，这里一个图。丙型肝炎美国的原始人和黑人比较敏感。

　　那么病毒感染与免疫特点的第二点，病毒感染与病原体相关分子模式和病原体相关模式识别受体，这一点是非常重要的，它机体对病毒感染的第一道防线就是先天性免疫系统，病毒在病毒感染细胞内进行繁殖和复制，首先要克服先天性免疫的防御机制，他是怎么样来识别细胞和进入细胞，这有一个病原体相关分子模式和相关模式识别的受体是先天性免疫系统的关键成分。人体细胞为了发现病原体，如病毒、免疫系统就装备了病原体识别受体，PRRS，这个识别是特异性的，这些受体是先天性免疫的关键成分，这些受体主要表达在抗原递呈细胞上。病原体相关受体有四个家族。第一个就是Toll-样受体，第二是寡聚核苷酸受体，第三是血凝素受体，第四是维甲酸诱导的基因-1样本受体，一共四大种。其中TLR研究的比较充分，也比较重要，TLR就是在果蝇中发现的Toll受体，原来知道它和真菌有关系，后来才慢慢知道它的结构。它的细胞内有box1、2、3，细胞外它是有一个重复的结构，细胞内是Box1、2、3。这是简单的讲的一个情况。

　　哺乳动物的TLRs，在细胞膜上或者细胞内体膜上，TLRs1-10，实际上还有11、12、13，这个还没有得到所有科学家的公认，前面十个是比较公认的，他在细胞膜上还有细胞内的内体膜上，后面3、7、8、9是内体膜，外面是细菌和寄生虫，这个里面是病毒。

　　TLRs细胞膜更多是表面，细胞膜和病体膜上，这个情况往往是成对的表现出来。TLRs信号的传递也比较复杂，主要是有一个衔接蛋白非常之重要，主要有两种衔接蛋白，一个是MYD88一个是TRIF，有的需要几种连接起来，从外面把信号传达到细胞里面去。这就是简单的TLRs传递的模型图，它受到刺激之后产生的诱导比较复杂，比如前炎性细胞因子、抗炎症细胞因子等等，TLRs传递和增加抗原都很重要。

　　急性病毒感染后醉枣免疫反应是产生干扰素，也是TLR受到刺激后最为重要的一类蛋白质。它是宿主细胞对病原体，如病毒、细菌、寄生虫或者肿瘤细胞的一种反应性蛋白质。受病毒感染的细胞很快会产生干扰素，干扰素产生后很快会释放到细胞外，并与其他没有感染的细胞膜干扰素受体相结合，产生一系列的抗病毒蛋白质，使没有感染的细胞成为抗病毒状态。干扰素到现在为止有3个类型，I型干扰素，二型干扰素α，还有三型干扰素。主要干扰素模型这里有一个表类出来，基因在染色体当中的位置也弄出来了。

　　干扰素信号传递主要是通过Jak-stat系统，这个信号的传递系统，我们国内生命科学研究院王教授是主要搞这个Jak-stat系统，信号传导的。

　　中国的科学家证明α1是我国人群的白细胞收到病毒刺激以后产生的主要一种类型的干扰素，在中国人胚胎肝的细胞染色体DNA库中又分离到多个等位基因，所以以干扰α1等位基因可以看到，31、56、100、114、158位可以看到不同氨基酸的变动，等位基因在这个位置上面可以看到氨基酸的改变。

　　不同的干扰素它的抗病毒的活性在Vero细胞上做一个结构，这是和和VSV做对比看的，说明和干扰素α1比，和其他干扰素比起来比较有效，它的活性比α2b高15倍，所以我更多的是研究α1，国外α2研究的比较多，我本人主要是α1b研究的比较多。另外我这里α1b比2更重要，1B为什么外国人不专门去研究?主要的原因我推测α1b有五个system，他们担心配对会配错，实际上分子结构的最小能量为原子，多一个也不会错的，由五个承担，他们中间多一个怕配错，实际上整个的分子以最佳能量为原则，干扰素α1b它的负反应最小，所以我认为抗病毒的作用比α2高出5倍。

　　病毒感染必须要早期治疗。下图NK细胞病毒感染一个属性，病毒为什么向下，主要是NK细胞产生的，它的项下红的线这是一个病毒，在下降，下面T细胞壁抗体要早一点出来，但是最早NK细胞和干扰素出来，病毒一致下降了。

　　病毒感染与免疫的第四个特点，就是慢性持续性病毒感染与病毒基因的整合。病毒感染可以表现为慢性持续性感染，比如EBV、水痘、带状疱疹感染，小时候水痘在临床治愈了，实际上病毒病没有清除，老了以后免疫力降低，带状疱疹出来了，慢性病毒感染可以会持续感染甚至持续终生都有。

　　病毒的基因组往往整合到人的染色体上，比如说HIV，人类基因组工程完成以后，有人估计38%的人类基因组的序列来源于原始的祖先病毒基因组片段。这是一个大概的情况。病毒感染与肿瘤还有关系，比如我们肝炎，乙型肝炎和丙型肝炎什么关系，这些都是有关系的。

　　第五个特点，病毒感染与自家免疫性疾病的关系。病毒感染与自家免疫性疾病是有密切关系的，一方面有些病毒感染比如Cox3风疹病毒感染可以引起依赖于胰岛素的糖尿病。HSV-1感染后可以引起感染后的脑炎。水痘、带状疱疹病毒感染也可以引起严重的自家免疫性肝炎。另一方面，自家免疫性疾病可以激活带状疱疹的复发。自家免疫性疾病与红斑性狼疮可以激发带状疱疹的复发。在发达国家有50-80%的人有CMV感染，但是有些人对慢性CMV感染可以激发自家免疫疾病。Sjogren氏综合正是人类第二种最常见的自家免疫感染。

　　病毒感染的另外一个特点，依赖于病毒抗体的免疫病理，某些灭活病毒疫苗接种后，当再遇到病毒感染时，非但没有任何保护，还可引起依赖于抗体的免疫病理反应。比如说登革热灭火病毒，灭火病毒打了登革热疫苗以后，后来登革热来了以后没有保护，反而有另外的作用。呼吸道合胞病毒、冠状病毒、麻疹病毒等等都是，有些新的病毒以后有些人马上打灭活疫苗，这个得小心，灭活疫苗不一定是百分之百安全，还有一定的问题存在。

　　另外一个病毒在先天性免疫和适应性免疫的压力下，宿主细胞可以发生变异。宿主的先天性免疫和适应性免疫的压力在病毒自身在长期的适应环境中可以改变病毒的致病性，这一点提醒应该是这样的。病毒与宿主细胞蛋白质变异对致病性的关系比较复杂。下面有很多的举例，我今天不在这儿一一说明。

　　再一个特点，原有的病毒在不断的变异，而新的病毒也在不断的产生。病毒基因组的变异是绝对的，这对所有的生命体都是如此，过去的病毒病还没得控制，又在不断出现新病毒。下面有一张表，在这里用哲学的语言来说“世界是物质的，物质是在不断运动的”，这话不是我讲的，我忘了是谁讲的，是恩格斯还是讲的，这句话，世界是物质但是物质是在不断运动的。

　　你看这儿新的病毒在1977年以来，这个是到2015年Zika病毒，下面不断的有埃博拉、HNV8、禽流感、HIN1、SARS不断的有新病毒出来。这里以是Zika病毒，我以前讲过，今天就不讲了。这是国家卫生计生委2016年病毒流行时候的通报，Zika病毒是输入性的，是外面输进来的，这是病源报告。Zika病最早是1947年从乌干达的Zika丛林中米厚重分离的，1952年确认人类感染，1954年首例病例报告，四年以后东南亚散发流行，一直到2007年第一次在雅浦岛爆发流行。到2016年在非洲、亚洲、美洲和太平洋岛屿中45个国家有Zika传播的病症，以巴西的疫情最为严重。Zika这个是病毒引起皮肤上的斑疹。

　　2007年在密克罗尼西亚雅浦群岛首次发现Zika病毒并爆发疫情，由东南亚输入，首次发现在亚非大陆以外传播。2013年法属波里尼西亚报告爆发疫情，2015年巴西发现首例输入，目前非洲、美洲、亚洲、太平洋地区都有Zika移情爆发。临床表现我就不详细讲了。Zika病毒的结构因为它属于黄病毒，下图是黄病毒的基因组结构，详细情况不说了。

　　它的宿主和媒介，宿主尚未完全明确，但是非人灵长类可以感染Zika病毒，媒介是伊蚊，埃及伊蚊是重要的传播媒介。可以用C6/36、BHB21细胞分离出来。临床症状就不在这儿讲了，Zika病毒潜伏期尚不清楚，可能是几天，只有20%人会有轻微的症状，典型的症状包括低烧、斑丘疹、关节疼痛、结膜炎，其他的症状包括肌痛、头痛、眼眶痛及无力，就是症状比较温和。

　　目前世界的形势，世界卫生组织1月28号发布，Zika病毒在美洲有爆炸式的传播，美洲感染300-400万人，哥伦比亚感染Zika超过3万人，是目前Zika病毒最严重的国家之一。政府称有5000名孕妇被病毒感染。三年前1月份的报告到2月26日，Zika蔓延到40多个国家和地区。巴西卫生部长讲，有4180例疑似病例中确认了270例小头畸形，得病以后头变成小头了。巴西卫生部长证明了270例小头畸形神经系统Zika感染有关系，是从4180例病例中检出来的。

　　国内首次输入病例是广东省东莞是某公司工作人员，出现以后证明是输入性病毒。

　　Zika病毒的预防，它的传播主要是埃及伊蚊，我们国家风险预测有这个蚊子的地方还是比较多的，红色的地方都是(PPT)。

　　鉴别诊断我就不详细讲了，因为它是黄病毒科的一个成员，登革热也是黄病毒科的，它和登革热也很相近，所以要排除要诊断是不是登革热。这是鉴别诊断登革热的一些皮疹、出血都有不同。这是基孔肯雅热，和Zika很相近，1952年在坦桑尼亚发现，后来在它的岛屿中间一直存在，印度也有。我们广东省东莞市万江新村社区发生聚集性的基孔肯雅热疫情，发现91例疑似病例，所谓疑似病例，没有病毒分离的报告。

　　鉴别诊断里面西尼罗热和它相近，所以要排斥这个诊断。传播体、临床表现不是太一样。还有黄热病，尽管都是黄热病的科，也要加以排除。黄人并也是比较重要的。这是讲了Zika病毒是黄病毒科，与登革热、黄热病等等病毒有非常相近的地方。

　　美国FDA批准了500个固药，4种固药法，通过以后已经有500多个，这个药非常罕见，1/3都是非常罕见的病毒。

　　所以我们今后研究的方向是4个方面，信息医学非常重要的，转化医学、循症医学和5P医学。

　　预防和控制病毒性传染病的基本策略是基于上面讲的四个方面，特别是5P医学和医学的信息化。基于病毒在细胞内才能繁殖，细胞免疫特别重要，与癌症相似，所以治疗癌症的药物也可以考虑治疗病毒感染。

　　传染病的流行有三个基本环节，发现和控制传染源、切断传播途径和增加敏感人群，依然是预防和控制病毒性传染的基本策略。在此，预防急性病毒病就显得特别重要，看来病毒疫苗的研制应当优先考虑在新发突发传染病流行早期，如果R0小于1.6时候，医学隔离应当是有效的。R0有一个公式计算，小于1.6隔离有效。2009年H1N1流行的时候充分证明这一点，R0低于1.6的时候要隔离，我们的隔离不是把他关起来，在家里待着不要出去就行了。

　　所以概括起来四点特别重要。

　　第一要控制急性病毒病，要早期诊断、早期治疗，极为重要。

　　第二，长期使用药物，肯定会出现抗药性，这是不可避免的，但是也不能忽视这一点。

　　第三，对慢性病毒来讲，一定要清除受感染的细胞，因此免疫治疗就显得十分必要。

　　第四，对某些病毒病的重症病例来说，治疗由于先天性免疫的过度反应，治疗细胞因子潮是必要的。

　　最后我要谈一个问题，就是我们学习和研究病毒学，为什么要学习，也就是我们研究病毒学的目的是什么?

　　1845年马克思《关于费尔巴哈的提纲》第11条提纲，回答这个问题“过去的哲学家们只是用不同的方式解释世界，而问题在于改造世界”，就不仅仅是认识一个病，而你要控制这个病，一直到今天，这个名言的实践意义仍然十分重要。我学习病毒学快60年了，目的是什么?就是要改造世界，控制病毒病，要保证我们国家社会的稳定，经济发展，造福于人类。

　　谢谢大家!